母乳滲透壓影響因素及研究進展

  摘要：母乳是新生兒最佳的營養來源，但是為了滿足營養需求或治療疾病，新生兒尤其早產兒可能需要在母乳中添加營養素或藥物，導致母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加。腸內高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）營養可能導致新生兒胃排空減慢、發生壞死性小腸結腸炎等胃腸道并發癥。本文對母乳正常滲透壓、母乳儲存條件、巴氏消毒、各種補充劑的添加對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響進行綜述。

　　母乳因其營養和免疫優勢，是早產兒喂養的最優選擇。早產兒在胎兒期的營養儲備少，生后需要均衡地攝入更多的營養，以滿足更快的生長速率及各種并發癥的耗能。國內外指南均建議早產兒將母乳作為腸內營養的首選，并在母乳中添加母乳強化劑（human milk fortifier，HMF）滿足早產兒的需求^［1, 2］。但是在母乳中加入營養素會增加母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），有研究顯示，添加營養素后隨著母乳儲存時間的延長，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）逐漸增高，而且滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）還受到多種因素影響^［3, 4］。早產兒胃腸道功能不成熟，腸內高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）營養可能導致早產兒胃排空減慢、胃食管反流、胃腸道耐受性差和壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）^［5, 6］。因此，即使母乳喂養的早產兒，也需要重視可能影響母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）變化的各種因素，防止腸內高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）營養所導致的并發癥。本文對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響因素及相關研究進展進行綜述。

一、   滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的測定

　　溶液滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與溶液濃度和溫度有關，與溶液中溶質的分子或離子總數成正比，與溶質中的分子或離子性質和大小無關。因此，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）也被稱為滲透濃度。滲透濃度有體積滲透濃度和質量滲透濃度兩種表示方式。體積滲透濃度的計量單位為mOsm/L，質量滲透濃度的計量單位為Osmol/kg（H₂O），常簡寫為mOsm/kg。同一種溶液中，體積滲透濃度（O_體積）與質量滲透濃度（O_質量）的換算關系為O_體積=O_質量ρV₀ /（V₁+V₀），ρ代表溶劑密度（kg/L），V₀代表溶劑體積（L），V₁代表溶質在溶劑中的體積（L）^［7］。

　　本文引用文獻中的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）由不同儀器進行測定，因原文獻未提及母乳密度及添加溶質的密度，所以本文采用了原文獻的單位，未進行統一。

二、   母乳的正常滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）

不同文獻中母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）略有不同，平均約為300 mOsm/kg^{［3，8, 9］}，與新生兒胃液滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）中位數266~294 mOsm/kg相仿^［10］。王雙佳等^［8］對乳母產后5、10、30、180 d的母乳滲透壓進行研究，發現隨著泌乳期的延長，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）呈先略上升再略下降的趨勢，但各泌乳階段的母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）水平差異無統計學意義^［11］，說明乳母通過自我調節可以維持母乳中滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的穩態，從而對新生兒起到一定的保護作用。

三、腸內高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）營養的不良影響

　　Sántulli等^［12］對新生兒NEC患兒進行回顧性研究，結果顯示這些患兒均接受過滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）超過750 mOsm/L的腸內高滲營養。Willis等^［13］研究顯示，服用滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）>1 700 mOsm/kg高滲鈣補充劑的患兒NEC發生率比服用滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）405 mOsm/kg鈣補充劑的患兒高。Book等^［14］的研究中，與359 mOsm/L相比，腸內營養滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為650 mOsm/L的新生兒NEC發生率更高（87.5%比25%）。Pascale等^［15］研究顯示，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）達到539 mOsm/L時，低出生體重兒的胃排空延遲。對于新生大鼠，除了引起胃排空時間延長外，食用滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）≥765 mOsm/L的食物還會出現由于脫水導致的死亡率增加^［16］。2019年Ellis等^［17］進行了滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）對新生兒和低出生體重兒影響的系統評價，結論是尚無一致的證據表明300~500 mOsm/kg范圍內的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與新生兒不良胃腸道癥狀相關。
　　影響滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的混雜因素較多，腸內營養的配方組成差異使滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）難以作為評估不良影響的獨立因素，而且體外營養液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）不一定代表體內的實際滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。因為倫理的原因，近年關于新生兒高滲透壓營養的前瞻性研究較少，很多腸內高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）營養的研究對象為新生動物，而滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）對人類和其他動物腸道產生的實際不良影響可能不同。所以，關于滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）研究結果的解釋可能受到限制。

最近的早產兒喂養指南也未提到腸內營養的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）上限^{［18, 19］}。只有1976年美國兒科學會（American Academy of Pediatrics，AAP）提出，腸內高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）營養可能是導致NEC的一個因素，建議嬰兒腸內營養的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）不超過450 mOsm/kg^［6］。盡管這個建議基于經驗共識而不是實驗證據，但高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）營養對新生兒腸道的風險已在動物和人類研究中得到證實，盡量減少滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的增加是目前臨床中謹慎的選擇。

四、母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的主要影響因素

溶質數量對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響較大，母乳中對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）影響較大的溶質主要為單糖和雙糖、礦物質、電解質、氨基酸、水解蛋白質和三酰甘油^［17］。儲存條件、巴氏消毒對于母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）也有一定的影響，但是影響不大。

　　（一）母乳本身滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化及影響因素

　　母乳采集后，儲存的溫度、時間及加熱對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）均有影響。

　　1.儲存對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響：研究顯示，母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與儲存的溫度和儲存時間有關。與室溫下0 h的母乳比較，4℃條件下，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）隨著儲存時間的延長而下降，儲存72 h時母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）明顯下降；而-20℃儲存30 d，母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）不受影響^{［20, 21］}。分析原因可能在低溫條件下母乳中的酪蛋白聚集發生凝膠現象，導致母乳中分子量減小，從而滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低。而冷凍母乳在凍融過程中脂肪球分解，三酰甘油或脂肪酸濃度增加，又導致滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）升高。所以，冷凍后又解凍的母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與新鮮母乳相比變化不大。

2.巴氏消毒對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響：有研究表明，與新鮮母乳［滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）中位數300（288~348）mOsm/L］相比，巴氏消毒（62.5℃水浴加熱30 min）使滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）略降低［中位數296（281~304）mOsm/L］^［22］。分析原因可能為熱處理使母乳中的蛋白質變性，降低了母乳中的溶質數量，從而導致滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低^［23］。

　　（二）口服制劑對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響

　　早產兒常需要服用各種口服制劑，包括各種微量營養素補充劑，如鈣、磷、鐵等礦物質和維生素A、D；治療性口服藥物，如布洛芬、熊去氧膽酸；功能性藥物，如水合氯醛等。口服制劑有粉劑、片劑、混懸劑、膠囊等多種劑型，同一種口服制劑劑型不同，滲透壓可能不同，且使用劑量及稀釋方式也會影響滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）^［24］。

　　口服制劑是新生兒腸內營養的常見添加劑，也是引起腸內滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增高的主要因素之一。但大多數新生兒口服制劑的說明書未提供滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）參考值。1997—2021年間，有幾項研究檢測了鐵劑、維生素滴劑、鈉補充劑、葉酸、氫氯噻嗪等新生兒常用口服藥物的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），發現60%~94.8%的口服藥滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）>500 mOsm/kg^{［24, 25, 26, 27］}，超出了AAP推薦的450 mOsm/kg的安全限值。而且有些早產兒因為營養需要和臨床并發癥，可能每天需要口服1種以上藥物。高滲口服藥物單獨給藥或與腸內營養聯合給藥可能會增加胃腸道不良反應的風險^［24］，因此，臨床使用口服制劑時必須考慮滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。如何將口服制劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降至可接受的安全范圍是近年的研究熱點。

　　1.低滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）口服制劑對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響：滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）較低的口服制劑可以單獨給藥或者根據藥物滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和使用劑量與其他藥物或母乳聯合使用。例如Shah等^［24］檢測咖啡因的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為162 mOsm/kg，單獨口服或者加入母乳中喂養總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）均在安全范圍內。

2.高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）口服制劑對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響：高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）口服制劑可以通過加入足夠體積的水或母乳進行稀釋以降低口服制劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。Chandran等^［27］檢測氫氯噻嗪的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為618.6 mOsm/kg，用1∶2比例的純凈水稀釋即可將滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降至309.3 mOsm/kg，用母乳稀釋需要1∶7的比例，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）可降至444 mOsm/kg。但是口服制劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）非常高時，用大量的水或母乳稀釋的方式并不適合喂養量小的早產兒。該研究檢測熊去氧膽酸的滲透壓為3 413.6 mOsm/kg，水稀釋比例為1∶8，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）可降至426.7 mOsm/kg，而母乳的稀釋比例需要1∶35方可將滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降至429.7 mOsm/kg。因此，對于滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）較高的藥物，在血藥濃度不影響治療效果的情況下，分次喂養是推薦的方法。臨床工作中需要綜合考慮藥物劑量、滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和稀釋用溶劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），并計算每種稀釋溶劑的體積，保證滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）≤450 mOsm/kg。

（三）宏量營養素補充劑對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響

　　Choi等^［9］研究顯示，在100 ml母乳中添加1 g碳水化合物、1 g乳清蛋白、1 g水解蛋白后，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）分別平均增加20、4、38 mOsm/kg，而且滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的增加與添加劑量存在線性關系，滲透壓與碳水化合物、乳清蛋白、水解蛋白的相關性分別為R²=0.76、0.82、0.99。碳水化合物補充劑和水解蛋白是母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增高的主要原因。通過母乳中淀粉酶的酶解作用，添加的碳水化合物被分解為單糖或低聚糖，從而增加絕對溶質負荷，引起滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增高。該研究還發現，與乳清蛋白相比，水解蛋白滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加較大，差異有統計學意義，可能原因為水解蛋白中的多肽或氨基酸含量較高，溶質數量相較于乳清蛋白多，從而滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加較多。

　　與碳水化合物和蛋白質相比，在100 ml母乳中分別添加脂肪乳劑0.5、1、2、4 ml，母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）逐漸降低，但脂肪乳劑量與滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）之間的相關性很弱（R²=0.33）^［9］。原因可能是研究所應用的脂肪乳劑為50%的脂肪溶液，在一定程度上稀釋了母乳，但也可推測出脂肪乳對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響很小^［28］。

Morlacchi等^［29］對118例早產兒母乳樣本的宏量營養素進行分析，根據母乳的宏量營養素含量，在100 ml母乳中加入蛋白質（1.4±0.1）g、碳水化合物（2.3±0.5）g、脂肪（0.3±0.1）g，使100 ml母乳最終含有脂肪4.4 g、碳水化合物8.8 g和蛋白質3 g的最佳比例。結果顯示母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）在強化前為（300±16）mOsm/kg，強化后為（376±66）mOsm/kg，強化后的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）在AAP推薦的安全范圍內。

　　（四）HMF對母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響

　　與單個宏量營養素補充劑和口服制劑不同，HMF是將各種宏量營養素和維生素、礦物質按照一定比例進行組合的商業添加劑。市售的HMF主要來源為牛乳，加入母乳中可增加母乳的能量密度和早產兒所需的各種營養素。

　　已經有多項研究表明HMF可使母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增高^{［30, 31, 32］}。HMF對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響與其成分和使用劑量相關。Herranz Barbero等^［33］將2種品牌的3種HMF（品牌A HMF，品牌B的 B1型HMF和B2型HMF）進行比較，其中A和B1標準強化1 h的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）約480 mOsm/kg，B2滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為432 mOsm/kg。分析可能與B2 HMF中糖含量較低并增加了對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）影響不大的脂肪有關（A含糖62%、水解蛋白25%；B1含糖66%、水解蛋白20%；B2含糖32%、水解蛋白36%、脂肪18%）。不同品牌的HMF對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響程度主要與HMF中碳水化合物的組成和蛋白的處理方式有關。HMF中碳水化合物糖的含量和組成、蛋白的水解程度是導致滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）變化的主要因素^［22］。單糖或寡糖含量高的HMF比含量低的HMF滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加幅度大；含有水解蛋白比不含有水解蛋白滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加的幅度大^{［33, 34, 35］}。另外HMF的使用劑量不同對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的影響也不同，同一種HMF的濃度越高，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）越高^［3，33］。

　　近年來，人乳來源的強化劑逐漸成為母乳強化研究的熱點。2021年Ulus等^［36］采用減容和去乳糖的方法（將母乳均質化和蒸發冷凝后，在0℃下進行離心去除乳糖），將捐贈母乳進行濃縮加入早產兒母乳中，不僅提高了母乳的能量密度，總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）也控制在AAP推薦的安全范圍內。而且相較于牛乳來源的HMF，人乳來源的HMF還可以減少早產兒的喂養不耐受。

　　強化母乳的儲存時間對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）也有影響。有文獻報道母乳標準強化1 h與10 min相比，母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加2.5%~5%，4℃下儲存24 h，滲透壓進一步增加約4%，差異有統計學意義^［9］。

　　此外，HMF加入不同種類的母乳時總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）也會有所不同。有研究比較HMF加入巴氏消毒母乳及新鮮母乳后的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）變化，同樣劑量的HMF加入巴氏消毒母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加幅度比加入新鮮母乳低20~30 mOsm/L^［22］。分析原因除了巴氏消毒使母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）略降低外，還可能是巴氏消毒使母乳中的過氧化氫酶、脂肪酶、淀粉酶等失活，致使強化劑中的宏量營養素降解力減弱，導致滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加較少^［37］。

本文所述以上因素均可以影響母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），臨床工作中，早產兒在接受強化母乳喂養的同時還需口服多種營養補充劑和藥物，多種因素可能共同影響母乳的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。Kreissl等^［22］在母乳中添加標準劑量的HMF，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加至436 mOsm/L；每額外補充0.5 g蛋白質，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加23.5 mOsm/L，添加蛋白質3 g時滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）可達605 mOsm/L；在此基礎上，加入3滴鐵劑（含9 mg鐵）、1粒甘油磷酸鈣和1粒復合維生素膠囊，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）可增加至868 mOsm/L，遠遠超過AAP建議的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）安全范圍。Shah等^［24］在20 ml強化母乳（滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）400 mOsm/kg）中加入復合維生素0.5 ml（10 853 mOsm/kg）和硫酸亞鐵3 mg（15 mg/ml，3 117 mOsm/kg），母乳總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）約為679 mOsm/kg，超過了AAP建議的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）安全范圍。

綜上所述，與人工喂養相比，母乳喂養有著不可替代的優勢，但在進行母乳喂養時應注意，母乳儲存條件、巴氏消毒、添加營養添加劑和口服各種藥物等均可能導致母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）發生改變。如何在營養素及藥物添加的過程中將母乳滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）平衡在合理范圍，是保障順利進行腸內營養需要考慮的必要因素。

引用本文

引用本文: 苑靜, 孫之星, 淡海濤, 等.  母乳滲透壓影響因素及研究進展 [J] . 中華新生兒科雜志（中英文）, 2023, 38(4) : 246-249. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.04.014。