《輔助生殖技術用液注冊法規》要點匯總

人類體外輔助生殖技術用液是指與人類配子和/或胚胎發生直接或間接接觸，以準備、培養、轉移或存儲人類配子和/或胚胎的液體類醫療器械產品，如：取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、精子制動液、體外受精液、卵裂胚培養液、囊胚培養液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養用油等。目前，此類產品在我國被作為第三類醫療器械進行管理。

化學成分或配比不同的產品應劃分為不同的注冊單元，但用于同一操作步驟的產品則可放入同一注冊單元。如玻璃化冷凍液中為實現配子/胚胎玻璃化冷凍目的而依次使用的各成分或配比不同的溶液為用于同一操作步驟的產品，可放入同一注冊單元。

注冊申報要遞交哪些資料？

（一）綜述資料

      1.描述產品工作原理、作用機理（如適用），以及區別于其他同類產品的特征等內容。

      2.以表格形式提供產品配方（投料比）及終產品中所有組成成分的中英文化學名稱、各組分理論濃度、作用。

      3.提供產品原材料相關資料，包括各原材料來源、質量控制標準及其確定依據、驗證數據等。申請人應提交相關資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數據表、相關毒理學數據、臨床應用史等支持資料。說明組成材料中是否含有藥品成分，若有請對其中所含藥品提供獲我國注冊或獲生產國（地區）批準上市的證明性文件。關于產品用水，請提供其質量控制標準和驗證報告。

       4.型號規格：對于存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別，對于各型號規格的結構組成、功能及性能指標等方面加以描述，并明確各型號規格產品是否為一次量溶液。

       5.描述產品具體采用的包裝容器的材料和規格。采用的產品包裝容器材料應通過毒理學風險評定，提供其來源、質量控制標準及包裝容器材料的安全性研究資料，或能夠支持包裝容器材料用于申報產品安全性的證明性資料及適用性分析。明確包裝容器材料是否含有具有潛在致癌、致畸及致突變性風險的成分（如鄰苯二甲酸酯等）。

       6.適用范圍和禁忌癥：提供產品適用范圍、預期使用環境、適用人群及禁忌癥信息。申請人應根據臨床資料規范申報產品的適用范圍，明確產品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。如適用，應當說明產品不適宜應用的某些情況或特定的人群。

      7.提供參考的同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。同時列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、組成成分、性能指標、適用范圍等方面的對比情況，如參考產品為本企業產品，還需提供組成成分含量的對比情況。

（二）研究資料

1.產品性能研究

       （1）提供產品技術要求的研究和編制說明，詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎，提供涉及的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

       （2）提供各組成成分濃度選擇的依據。

       （3）根據產品預期用途，提供產品對配子功能、合子形成、著床前胚胎生長發育影響的研究資料；若產品中含有目前國內已上市產品中未使用過的成分，則需進一步提供著床后胚胎生長發育、行為發育影響的研究性資料。

      （4）提供本企業系列產品合用后對配子和胚胎發育影響的整體性研究資料。

      （5）提供產品中藥物與其他成分相互作用及穩定性研究資料。

     （6）提供產品與市場上其他培養基和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料。

      （7）若含有抗生素成分，請分析說明抗生素對配子、合子或胚胎的影響。

      （8）產品可降解成分的降解可導致組分濃度降低以及有害副產物形成，提供存貯有效期內申報產品中可降解成分降解情況的研究資料，包括關鍵性組分的降解情況、有害降解產物的生成情況，分析說明降解產物對終產品潛在安全有效性的影響。

2.生物相容性評價研究

    需對成品中與母體、配子或胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。生物相容性評價研究資料需包括：

（1）生物相容性評價的依據和方法。

（2）產品所用材料的描述及與母體、配子或胚胎接觸的性質。產品與母體、配子或胚胎接觸的性質需提供在取卵、取精、受精、體外培養、胚胎移植、冷凍解凍等過程中產品預期與人體、配子、合子/胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間（包括積累接觸時間），提供預期的最長接觸時間。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現有數據或試驗結果的評價。

      對于可能接觸母體的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括細胞毒性、致敏、刺激、熱原等；對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括鼠胚試驗和遺傳毒性；對于可能接觸精子的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括人精子存活試驗和遺傳毒性。囊胚細胞數是一項評價胚胎發育狀況的敏感和定量指標，鼠胚試驗應兼用囊胚細胞計數法對發育期的胚胎進行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細胞數應無明顯差異）。對于以上不適用的項目，應提供充分的理由和論證。若可能，各項生物相容性試驗需采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據。若申報產品中（包括包裝容器）所含成分具有致癌、致畸及致突變性潛在風險，生產商應對該成分的應用進行詳細的分析說明，說明有無相關替代成分，并提供產品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。

3.生物安全性研究

    如產品中含有人源性成分、動物源性成分或DNA重組技術制備的成分，請提供關于病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性的風險分析及控制措施的描述和驗證資料（可參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》和《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等）。

4.滅菌/消毒工藝研究

      描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確產品滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產品有效期和包裝研究

       提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學、功能穩定性和包裝密封穩定性的驗證資料），及開瓶后拋棄日期的驗證資料（多次量產品適用）。不同包裝或容器的產品需分別提供。

6.臨床前動物實驗

如適用，需包括動物實驗研究的目的、結果及記錄。

7.其他資料

證明產品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產制造信息

     1.詳述產品生產加工過程，明確產品生產加工工藝（包括詳細配制過程描述，如適用），注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。如適用，請明確產品生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應的驗證資料。

    2.有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

    按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》提交臨床評價資料。進口醫療器械還應提供境外政府醫療器械主管部門批準該產品上市時的臨床評價資料。

（五）風險分析資料

        體外輔助生殖用液體類產品風險分析資料應注意危害發生的對象包括人體（包括捐獻者）、配子、合子和/或胚胎，應注意判定產品對人體、配子、合子和/或胚胎每一種可能的潛在危害，以及危害發生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性評定。另外，體外輔助生殖液體類產品應注意提供單個組分的風險分析，尤其是生物源性成分。

（六）產品技術要求

1.性能指標需根據產品特性制定，包括但不限于：

   （1）理化性能：外觀、裝量、pH值、滲透壓、重金屬總含量。對于精子密度梯度分離液等密度梯度離心介質及組織培養油，需制定密度性能指標，組織培養油、精子制動液需制定黏度要求。

        若產品為超出滲透壓計（摩爾滲透壓儀，摩爾濃度滲透壓儀）測量范圍的高滲溶液，則技術要求中滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）指標宜為稀釋特定倍數后的指標值，并采用稀釋后溶液進行滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）測量。

      （2）對于所含藥品成分（如胰島素、抗生素、白蛋白等），需制定藥物定性、定量指標。

       （3）建議制定除以保持pH值和滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為目的以外的所有組成成分定量要求和檢測方法并檢測，并提供相關指標的確定依據。若在終產品中無法測定，則請進行說明、提供相應證據，并提供由醫療器械生產企業進行的其原材料的定性鑒別測試數據。

     （4）產品使用性能相關指標要求：如對于精子密度梯度分離液等精子優選產品應制定活動精子回收率、處理后精子活力提升率等指標，精子制動液應制定精子制動性能指標要求。

      注：活動精子回收率=（處理后活動精子總數/處理前活動精子總數）×100%，處理后精子活力提升率=處理后精子活力-處理前精子活力，精子活力=（向前運動精子/精子總數）×100%

      （5）相關雜質控制指標（如適用，如組織培養油等）、有害降解產物含量控制指標。

       （6）對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產品，產品技術要求中需包括鼠胚試驗性能指標。

        （7）無菌，細菌內毒素。

（七）產品說明書

     產品說明書需按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求制訂，此外需注意：

      1.說明書中應對產品中不穩定成分（如谷胱甘肽、丙酮酸、維生素等）及外觀（如顏色、透明度等）在保存過程中的變化對產品應用造成的影響進行相關提示。

       2.產品說明書及標簽中應對產品及包裝材料中相關致癌、致畸及致突變性成分予以明確（如有，如包裝容器含有鄰苯二甲酸酯成分等），提示相關的風險及應采取的安全預防措施。

       3.根據產品與市場上其他培養液和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料，增加相關警示信息。

       4.相關抗生素過敏的提示（如適用）。

      5.相關生物安全性的提示（含有生物源性成分的產品）。

       6.明確產品貯存條件及開瓶拋棄日期。

       7.明確產品使用條件及使用前預處理步驟。

如何撰寫輔助生殖技術用液的臨床評價？

部分體外輔助生殖用液類產品已進入《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》和《免于進行臨床評價目錄》，不在該目錄的體外輔助生殖用液產品，建議結合申報產品實際特點及可提供的支持資料情況，選擇合適的臨床評價路徑，包括臨床試驗和同品種臨床評價路徑。如企業擬通過同品種臨床評價路徑路申報注冊，可考慮如下情況后進行綜合評價：

　　1、考慮到體外輔助生殖用液類產品組分多樣，在針對組分進行對比時，如選定的單一同品種產品組分不能覆蓋申報產品的所有組分，可以考慮增加同品種器械，以支持單一同品種未能覆蓋的申報產品組分。

　　2、對于生理鹽成分、能量底物、酸堿緩體系、氨基酸、人血清白蛋白、抗生素等常見基礎組分濃度的差異，如無法獲得同品種各組分濃度，且以上成分濃度差異對安全、有效性的影響可通過性能指標的對比體現，如pH值、滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）、雜質限量、使用性能指標、鼠胚試驗等指標的對比，可不提供濃度對比信息。與預期用途相關的特殊功能性組分需提供濃度對比信息，并評價差異性對安全有效性的影響。

　　3、進行同品種臨床評價時，使用臨床文獻數據、臨床經驗數據時應注意評價指標應能反映產品的臨床用途，體現產品相關的臨床結局，如包含受精率、卵裂率、囊胚率、著床率、妊娠率等適用的指標。

輔助生殖技術用液相關審評建議有哪些？？？

器審中心在充分調研并借鑒其他國家和地區對ART用液類產品監管及上市申報、臨床評價規定的基礎上，結合我國法規及相關產業發展的需要，針對此類產品在臨床評價及技術審評中存在的問題提出幾點建議。

　　（一）擴充《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》

　　目前，培養用油已被納入《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》。建議根據產品的技術成熟度及臨床風險可控度，選取部分產品納入下一批目錄，精子密度梯度分離液、卵泡沖洗液等部分技術相對成熟、短時接觸及風險程度較低的產品可被優先考慮。

　　（二）簡化同品種路徑審評方法

　　在對此類產品的注冊審評中，企業反映較多的問題是，由于申報產品與已上市同品種產品在組成成分上存在差異，難以獲得同品種產品各組分濃度數據，導致通過同品種比對路徑提交臨床評價資料的可操作性較差。對此，器審中心借鑒FDA等機構的審評要求，建議允許將所申報產品與多個同品種產品的組成成分進行比對，以證明所申報產品不含有新的組成成分，對無機鹽等常見基礎組分，不再強制要求提供濃度對比信息。

　　基礎組分濃度差異對安全性、有效性的影響可通過性能指標參數（如pH值、滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）、雜質限量、使用性能指標等）的對比來體現。對與預期用途相關的特殊功能性組分，需提供濃度對比信息，并評價差異性對產品安全性和有效性的影響。

　　（三）需進行臨床試驗的情形

　　結合產品風險程度，器審中心建議，對以下幾種情形，需要通過開展臨床試驗來進一步驗證產品的安全性和有效性。

　　1.產品含有國內已上市同類產品中未含有的新的組成成分。

　　2.產品的預期用途宣稱與常規的國內已上市產品不同，如可改善精子活力、提高妊娠率等。

　　3.產品的主要成分濃度發生重大調整，而無充分的臨床安全有效性支持資料。

　　（四）提出上市后隨訪要求

　　在國產產品首次獲批上市時，有必要對其提出上市后隨訪要求，隨訪指標主要包括活產率、出生健康情況等。

　　以上建議基本涵蓋ART用液類產品目前在我國進行注冊申報時面臨的臨床評價中的所有難點。這些問題的解決可加快國產產品上市進程，促進我國自主研發的ART用液類產品更快地走向市場。

　　生命的誕生是一個神圣而精妙的過程，ART用液類產品直接作用于人類生殖細胞和胚胎，對此類產品的質量控制應比對普通醫療器械的質量控制標準更嚴格。在技術審評中，審評主體除嚴格按照法規及相關指導原則來審評各項非臨床及臨床評價資料外，還應嚴格審查產品質量體系相關文件，規范并強化風險管理，以促進體外輔助生殖技術的健康發展。

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