注射劑主藥及其附加劑與滲透壓相關的問題

《中國藥典》規定，注射劑中除主藥外，還可根據制備及醫療的需要添加其他物質，以增加注射劑的有效性、安全性與穩定性，這類物質統稱為注射劑的附加劑。
 選擇品種與使用的濃度對機體無毒性，與主要無配伍禁忌，不影響主要的療效與含量測定。制劑成品說明書中也應注明附加劑的不同用途。
 

• 增加主藥溶解度的附加劑

增加主藥溶解度的方法有：

1. 采用混合溶劑或非水溶劑。
2. 加酸或堿，使難溶性藥物生成可溶性鹽。
3. 在主藥的分子結構上引入親水基團。
4. 加入增溶劑，如吐溫-80、膽汁等。但使用吐溫-80時，可能使含酸性的藥物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用減弱，應予注意。
5. 加入助溶劑。

常用的有：

• 吐溫-80 ：常用的增溶劑，常用量0.5%-1%.主要應用于肌內注射，有輕微的降壓與溶血作用，故要慎用。

但要注意：鞣質或酚性成分，溶液偏酸，加入吐溫-80會出現渾濁。
含酚性成分，加入吐溫-80降低殺菌效果。
吐溫-80滅菌過程中，會出現渾濁。
用法：先將被增溶藥物與吐溫-80混勻，再溶解。

• 膽汁：膽酸類的鈉鹽，常用量0.5-1.0%.常用的有牛膽汁、豬膽汁、羊膽汁等，有　雜質，需要加工處理。

但要注意：藥液的PH，PH大于6.9，性質穩定。PH小于6.0，降低增溶效果，影響制劑的澄明度。

• 甘油：是鞣質與酚性成分良好的溶劑。用量一般為15%-20%.
• 其他助溶劑如：有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類。復合溶劑系統。

 

• 幫助主藥混懸或乳化的附加劑

混懸劑、乳化劑

1. 助懸劑與乳化劑應符合下列質量要求：

• 無抗原性、無毒性、無熱原、無刺激性、不溶血；
• 耐熱，在滅菌條件下不失效；
• 有高度的分散性和穩定性，用少量即可達到目的；
• 供靜脈注射用的助懸劑、乳化劑必須嚴格控制其粒徑大小，一般應小于1nm，個別粒徑不大于5nm.

1. 常用的助懸劑：吐溫-80、司盤-85、普流羅尼F－68，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等。
2. 常用的乳化劑：卵磷脂、豆磷脂、普流羅尼F－68、氧乙烯丙烯聚合物等。

 

• 防止主藥氧化的附加劑

目的：為了防止注射劑中由于主藥的氧化產生的不穩定現象。
防止主藥氧化除采用降低溫度，避免光照，驅盡氧氣，調至穩定性好的pH值及控制微量金屬離子等措施外，加入抗氧劑也起重要作用。
 

1. 常用抗氧劑原理及用量：

原理：抗氧劑為一類易氧化的還原劑。
焦亞硫酸鈉（0.1%～0.2%）、亞硫酸氫鈉（0.1%～0.2%）、亞硫酸鈉（0.1%～0.2%）、硫代硫酸鈉（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗壞血酸（0.05%～0.2%）等。

2. 常用金屬絡合劑原理及用量：

原理：金屬離子加速某些化學成分的氧化分解，導致制劑變質。與金屬絡合劑生成穩定的絡合物。
依地酸二鈉或依地酸鈉鈣，常用量為0.01%～0.05%.此外，環己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸等也可用。

3. 驅除氧氣的惰性氣體：

將高純度的惰性氣體N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的藥液中，使之飽和以驅盡溶解的氧氣。并在藥液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置換藥液面上空間的氧氣，然后再封口。
 

• 調節pH值的附加劑：包括酸、堿和緩沖劑。

目的：減少對機體造成的局部刺激，增加藥液的穩定性及加快藥液的吸收。
從機體的適應性和穩定性考慮，藥液應調至適宜的pH值范圍。在藥物穩定性良好的前提下，藥液的pH值最好在正常人體液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之間。僅有少數品種，允許pH值在4～9之間。
常用調pH值的附加劑：鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉（鉀）、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。
 

• 抑制微生物繁殖的附加劑

為了防止注射劑在制造和使用過程中污染微生物，特別是采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，以及多劑量的注射液，應加入適宜抑菌劑。但用于靜脈或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌劑；劑量超過5mL的注射劑加抑菌劑時應特別慎重。
抑菌劑應符合下列要求：
（l）抑菌效能可靠；
（2）對人體無毒害；
（3）與主藥無配伍禁忌，不影響藥效與質量檢查；
（4）性質穩定，不易受溫度、pH等影響而影響抑菌效果；
（5）不與橡膠塞起反應。
注射劑中常用的抑菌劑及用量：苯酚（0.25%～0.5%）、甲酚（0.25%～0.3%）、氯甲酚（0.05%～0.2%）、三氯叔丁醇（0.25%～0.5%）、硝酸苯汞（0.001%～0.002%）、苯甲醇（1%～3%）、尼泊金類（0.1%左右）等。
 

• 減輕疼痛的附加劑

為減輕注入注射劑時人體產生疼痛，應酌加局部止痛劑。
常用的止痛劑及用量：苯甲醇（1%左右）、鹽酸普魯卡因（0.5%～2.0%）、　鹽酸利多卡因（0.2%～l.0%）、三氯叔丁醇（0.3%～0.5%）。
 

• 調節滲透壓的附加劑

維持血漿的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），不僅是細胞生存所必需，而且與保持體內水分平衡有關，故注射劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）應盡量與血漿相等。凡與血漿、淚液具有相同滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的溶液稱為等滲溶液，例如：0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液。注入高滲溶液，紅細胞因水分滲出而發生細胞萎縮，然而機體對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）具有一定的調節功能，只要輸入量不太大，速度不太快，不致產生不良影響。
故臨床上靜脈注入10%、50%葡萄糖等高滲溶液是無害的。
可是大量注入低滲溶液，有可能導致溶血現象，必須避免，0.45%氯化鈉溶液發生溶血，0.35%氯化鈉溶液可完全溶血。
脊椎腔內注射，必須用等滲溶液。
常用滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）調節劑：葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。
常用的調節等滲的計算方法是冰點降低數據法和氯化鈉等滲當量法。
 
（一）冰點降低數據法
血漿冰點為-0.52℃，任何溶液，其冰點降低為-0.52℃，即與血漿等滲。
為方便計算，以計算式表示：W=(0.52-a)/b
式中，W為配置等滲溶液需加等滲調節劑的百分比含量(W/V)；a為藥物溶液的冰點下降度數；b為等滲調節劑的1%溶液的冰點下降度數。
例如：已知血漿冰點值為-0.52℃，1%氯化鈉的冰點值為-0.58℃，1%普魯卡因溶液的冰點值為-0.12℃，則預配制2%的普魯卡因溶液100ml，應加入（        ）氯化鈉調節等滲。
A、0.24g                   B、0.48g                 C、0.68g                   D、0.90g
計算：應加入氯化鈉的量W=（0.52-0.12*2）/0.58=0.48%（g/ml），故應選擇B答案。
 
（二）氯化鈉等滲當量法
氯化鈉等滲當量指1g藥物呈現的等滲效應相當于氯化鈉的克數，常用E來表示。
 為方便計算，以計算式表示法1：NaCl%=0.9%-Gl*E1-G2*E2
式中，G1、G2為藥物的百分濃度；El、E2為藥物的氯化鈉等滲當量。
例如：配制含1％溴酸后馬托品的等滲滴眼液100ml，需加氯化鈉（  ）克（1％溴酸后馬托品溶液的氯化鈉等滲當量為0.17）
A  0.73            B  0.438          C  0.541          D  0.17
計算：應加入氯化鈉％＝0.9％－1％×0.17＝0.73％ 
0.73％×100＝0.73 ，故應選擇A。
以計算式表示法2：其計算公式為：X=0.009v-EW
其中，X為配成v ml等滲溶液需要加入的氯化鈉的量；v為配置溶液的體積（ml）；E為1克藥物的氯化鈉等滲當量；W為藥物的克數。
 
（三）等滲溶液與等張溶液
等滲溶液：滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）相等的溶液。有些等滲溶液（硼酸、鹽酸麻黃堿、鹽酸可卡因、鹽酸乙基嗎啡）不能使紅細胞的體積和形態保持正常。